• English
  • Eesti

Uudsed ravimid

24.11.2017
Printer-friendly version

Mõisted

Raku ja molekulaarbiotehnoloogia kiire areng on võimaldanud välja töötada mitmeid uudseid ravimeetodeid, nagu  geeniteraapia, somaatilise rakuteraapia ja koetehnoloogiliste toodete valmistamise. Nende uudsete biomeditsiiniliste ravimeetodite  mõisted ja regulatsioon on määratletud Euroopa Ühenduse ravimeid käsitlevates õigusaktides aastatest 2001, 2004, 2007 ja 2009 (http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-1/index_en.htm). Lisaks on kehtestatud head tootmistavad, mida peavad järgima kõik uudsete ravimite tootjatele.

Geeniteraapia ravimitel on toimeaineteks rekombinantsed nukleiinhapped, mis inimorganismi viiduna täidavad ravi, profülaktilist või diagnostilist toimet vastavalt ülekantud geeni omadustele.

Rakkudel põhinevad ravimpreparaadid moodustavad suure rühma, siia kuuluvad mõlemad nii somaatilistel ehk keharakkudel põhinevad ravimid kui ka koetehnoloogilised tooted. Need biopreparaadid võivad olla toodetud kasutades inimese enda rakke (autoloogne), doonori rakke (allogeenne) kui ka loomseid rakke (ksenogeenne). Iseloomulikuks nende preparaatide puhul on ka see, et rakke on sageli märkimisväärselt manipuleeritud ja nende kasutamine toimub algsetest omadustest erineval eesmärgil. Koetehnoloogilisi tooteid kasutatakse eesmärgiga parandada, uuendada või asendada erinevaid koedefekte.

Uudsed ravimid võivad lisaks sisaldada ka meditsiinilisi seadmeid, neil juhtudel on tegemist kombineeritud uudsete ravimitega.


Müügiloaga uudsed ravimid Euroopas

talimogeenlaherparepvek (Imlygic®)

Talimogeenlaherparepvek (T-VEC) on aastast 2015 müügiluba omav geeniteraapia ravim kaugelearenenud (mitteresetseeritava või metastaatilise) melanoomi raviks (v.a luu, kopsu, aju jt siseelundite haaratuse korral) täiskasvanutel. T-VEC on onkolüütiline viirus, mis on näidanud efektiivsust kaugelearenenud melanoomi ravis. T-VEC on geneetiliselt muundatud herpesviirus (HSV-1), mida süstitakse kasvaja koesse ja mis on loodud nakatama eelkõige kasvajarakku. Infektsioon põhjustab tuumori raku lüüsi, vabastades nii viiruse kui ka tuumori antigeene ja produtseerides transgeenset granulotsüütide-makrofaagide kolooniat stimuleerivat faktorit (granulocyte-macrophage colonystimulating factor, GM-CSF). Onkolüüs põhjustab infektsiooni leviku ja antigeeni esitlevate rakkude kogunemise tuumorisse, mis omakorda stimuleerib T-rakulist vähivastast immuunsust. T-VEC on saanud EL müügiloa, kuid piiratud kliiniliste andmete vähesuse tõttu tuleks rahvusvaheliste ravijuhendite kohaselt seda ravi ordineerida siiski üksnes kliinilise uuringu käigus.


Allogeensed T-rakud, mida on geneetiliselt modifitseeritud madala afiinsusega närvi kasvufaktori retseptori kärbitud valku (ΔLNGFR) ja HSV-1 mutantset tümidiinkinaasi (HSV-tk Mut2) kodeeriva retroviiruse vektoriga (Zalmoxis®)

Mitmete hematoloogiliste pahaloomuliste haiguste korral on peamiseks ravimeetodiks vereloome tüvirakkude (hematopoietic stem cells, HSCs) siirdamine, mille järgseks oluliseks tüsistuseks on ravi tulemuslikkust halvendav siirik-peremehe-vastu reaktsioon (GvHD). See haigus tekib, kui siirdatud HSC transplantaadis sisalduvad T-rakud ründavad siiriku saanud patsiendi organismi. T-rakkude eemaldamine transplantaadist võib GvHD-d ennetada, kuid soodustab samas haiguse taasteket ja äratõukereaktsiooni. Selle toime korvamiseks võib HSC siirdamise patsiente ravida doonor-T-rakkude ülekandmisega pärast teatud ajaperioodi möödumist allogeensete HSC-de siirdamisest.

Zalmoxis on  rakuline geeniteraapia ravim; müügiluba sellele väljastati juunis 2016. Seda kasutatakse adjuvantravimina HSC-de haploidentse siirdamise korral suure riskiga hematoloogiliste kasvajate raviks täiskasvanutel. Zalmoxise toimeaineks olevad modifitseeritud T-rakud aitavad HSC retsipiendil vältida infektsiooni teket, vähendada siiriku äratõukereaktsiooni ja suurendada kauakestvat vähivastast toimet. Zalmoxis on infusiooniks kasutatav rakkude dispersioon. Seda valmistatakse allogeensetest T-rakkudest, mida on transdutseeritud retroviiruse vektoriga, mis sisaldab kahte muundatud valku – madala afiinsusega närvi kasvufaktori retseptori trunkeeritud varianti (ΔLNGFR) ja HSV-1 mutantset tümidiinkinaasi (HSV-tk Mut2) – kodeeriva geeni järjestust. „Suitsiidgeeniga“ (st tümidiinkinaasiga) modifitseeritud T-rakud on tundlikud gantsükloviiri/ valgantsükloviiri suhtes, mis võimaldab GvHD avaldumisel sellega seotud T-rakkude elimineerimise, manustades patsiendile nimetatud viirusevastaseid preparaate.


Inimese adenosiindeaminaasi komplementaarset DNA-d kodeeriva retroviirusvektoriga transdutseeritud CD34+ rakke sisaldav autoloogne CD34+ rikastatud rakufraktsioon (Strimvelis®)

Strimvelis kuulub rakupõhiste geeniteraapiaravimite hulka; lubati kasutusele aastal 2016. Seda kasutatakse adenosiindeaminaasi (ADA) puudulikkusest tingitud raske kombineeritud immuunpuudulikkusega (severe combined immunodeficiency, SCID) patsientide raviks. Strimvelis on näidustatud ADA-SCID patsientidel, keda ei saa ravida luuüdi tüvirakkude siirdamisega, sest puudub koesobivuse antigeenide e HLA poolest sobiv tüvirakudoonor. Et ADA-SCID patsientide arv on väike ja seda haigust esineb harva, siis kuulub Strimvelis harvikravimite hulka. Strimvelise valmistamiseks võetakse patsiendi luuüdist rakuaspiraat, mida tootmisettevõttes rikastatakse CD34 positiivsete rakkude suhtes ning seejärel retroviiruse abil ex vivo pärilikult modifitseeritakse, eesmärgiga taastada ADA ekspressioon. Ravimi toimeaine (st ADA-transgeenseid CD34+ rakke sisaldava rakufraktsiooni) valmimiseks kulub 5 päeva. Strimvelist manustatakse infusiooni teel. Seda võib kasutada ainult selle patsiendi raviks, kelle luuüdi ravimi valmistamiseks kasutati. Pärast patsiendi veeni manustamist siirduvad CD34+ rakud luuüdisse, kus nad hakkavad kasvama ja tootma normaalseid lümfotsüüte, mis on võimelised tootma adenosiindeaminaasi. Need lümfotsüüdid parandavad patsiendi võimet võidelda infektsioonidega ja tulla toime immuunsüsteemiga seotud seisundite sümptomitega. Pärast edukat siirdamist arvatakse nimetatud toimed püsivat kogu patsiendi eluea vältel. Põhiuuringu tulemuste kohaselt parandas Strimvelis efektiivselt ADA-SCID patsientide elulemust.


alipogeentiparvovek (Glybera®)

Glybera on geeniteraapiaravimite hulka kuuluv uudne ravim, millele väljastati müügiluba 2013. aastal. Glyberat kasutatakse ensüüm lipoproteiinlipaasi (LPL) vaegusega täiskasvanute raviks, kellel on väikese rasvasisaldusega dieedile vaatamata esinenud rasked või korduvad pankreatiidi (kõhunäärmepõletiku) episoodid. Pankreatiidi põhjuseks LPL-i defitsiidi korral tekkiv lipiidkehade (külomikronite) kogunemine veres. See ravimpreparaat sisaldab adenoassotsieeritud viirusvektorit (AAV1), mida on modifitseeritud viima rakkudesse LPL sünteesiks vajalikku geenivarianti. Lihasesse süstimisel korrigeerib see LPL vaeguse, võimaldades lihasrakkudel seda ensüümi toota. Lihaserakkudes tekkinud LPL aitab veres sisalduvaid rasvu lagundada, mis vähendab pankreatiidiepisoodide arvu ja raskust. Enne ravi alustamist tuleb LPL vaeguse diagnoos kinnitada vastava geneetilise testiga. Et perekondliku LPLi-puudulikkusega patsiente on vähe ja see haigus esineb väga harva, siis on Glybera puhul tegemist harvikravimiga.


Ex vivo kasvatatud autoloogseid tüvirakke sisaldav inimese sarvkesta epiteel (Holoclar®)

Koetehnoloogiline toode ning esimene tüvirakuravim Euroopas; lubati kasutusele aastal 2015. Holoclar on ette nähtud täiskasvanud patsientide raviks, kellel on ühe või mõlema poole põletusest või söövitusest põhjustatud osaline kuni täielik limbaalsete, st korneoskleraalses limbuses paiknevate tüvirakkude (LTR) puudulikkus (limbal stem cell deficiency, LTRD), mis avaldub sarvkesta ehk kornea pindmise neovaskularisatsioonina vähemalt kahes kornea kvadrandis, kusjuures haaratud peab olema sarvkesta keskosa ja nägemisteravus tugevalt kahjustatud. Holoclari manustatakse implantatsiooni teel haigesse silma pärast kahjustatud sarvkesta pinna eemaldamist. Esmalt võetakse patsiendi tervest (või vähem kahjustatud) silmast biopsia teel 1–2 ruutmillimeetrine limbuse tükike. Ravimi saamiseks kasvatatakse seda koetükikest enam kui kahe nädala vältel laboris, et saada tüvirakurikas 2,2 cm suurune epiteelikiht (0,3–1,2 miljonit rakku fibriinist kandjal, millest umbes 3,5% on LTRisid), mis seejärel siiratakse silmapinnale. Seda peab manustama asjakohase kvalifikatsiooniga silmakirurg.


Uudsete ravimite regulatsioon

Vastavalt Euroopa Liidu seadusele (regulatsioon 1394/2007, artikkel 8) hinnatakse ja tehakse otsus uute ravimite müügiloa saamiseks tsentraalset protseduuri järgides. Uus bioloogiline preparaat hinnatakse Euroopa Meditsiiniameti (European Medicines Agency) uudsete ravimite komitee (Committee for Advanced Therapies) poolt, kes koostab esmase arvamuse kvaliteedi, ohutuse ja efektiivsuse kohta. Seejärel edastatakse taotlus koos kommentaaridega Euroopa Ravimiameti inimtervishoius kasutatavate ravimite alalisele komiteele (Committee for Medicinal Products for Human Use), kes peale oma soovituste lisamist suunab selle Euroopa Komisjonile. Viimase heakskiit tagab müügiloa õigused kõikides Euroopa Liidu maades. Täpsem informatsioon on saadaval Euroopa Ravimiameti veebilehel.

Kuna uudsed ravimid sisaldavad sageli rakke või kudesid peavad nad lisaks ülaltoodud uudsete ravimite direktiivile järgima ka rakkude ja kudede käitlemisega seotud seadusi, mis on avaldatud 2004. ja 2006. aastal ja on aluseks Eestis kehtivatele õigusaktidele. Need sätestavad kvaliteedi kontrolli süsteemi vajaduse, mida rakkude ja kudede hankimisel ning uurimisel tuleb järgida. Koepankadel peab olemas olema efektiivselt töötav biovalvsuse süsteem, ohustamata seejuures doonori ja retsipiendi konfidentsiaalsust.
 
Eestis kuulub uudsete ravimite tootmine ja tsentraalselt müügiloa saanud ravimite maaletoomise järelvalve Ravimiameti pädevusse. Samuti teostab Ravimiamet järelvalvet erandkorras uudse ravimi valmistamise ja kasutamise üle.