• English
  • Eesti

Uudsed ravimid

18.10.2018
Printer-friendly version

Mõisted

Tehnoloogia kiire areng raku- ja molekulaarbioloogias on võimaldanud välja töötada mitmeid uudseid ravimeetodeid, nagu geeniteraapia, somaatiline rakuteraapia ja koetehnoloogiliste toodete valmistamine. Nende uudsete biomeditsiiniliste ravimeetodite mõisted ja regulatsioon on määratletud Euroopa Ühenduse ravimeid käsitlevates õigusaktides aastatest 2001, 2004, 2007 ja 2009 (http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-1/index_en.htm). Lisaks on kehtestatud head tootmistavad, mida peavad järgima kõik uudsete ravimite tootjad.

Geeniteraapia ravimitel on toimeaineteks rekombinantsed nukleiinhapped, mis inimorganismi viiduna täidavad ravi, profülaktilist või diagnostilist toimet vastavalt üle kantud geeni omadustele.

Rakkudel põhinevad ravimpreparaadid moodustavad suure rühma, siia kuuluvad nii somaatilistel ehk keharakkudel põhinevad ravimid kui ka koetehnoloogilised tooted. Need biopreparaadid võivad olla toodetud, kasutades kas ravimit saava inimese enda rakke (autoloogne), doonori rakke (allogeenne) või loomseid rakke (ksenogeenne). Iseloomulikuks nende preparaatide puhul on ka see, et rakke on sageli märkimisväärselt manipuleeritud ja nende kasutamine toimub algsetest omadustest erineval eesmärgil. Koetehnoloogilisi tooteid kasutatakse eesmärgiga parandada, uuendada või asendada erinevaid koedefekte.

Uudsed ravimid võivad lisaks sisaldada ka meditsiinilisi seadmeid, neil juhtudel on tegemist kombineeritud uudsete ravimitega.


Müügiloaga uudsed ravimid Euroopas

Talimogeenlaherparepvek (Imlygic®)

Talimogeenlaherparepvek (T-VEC) on aastast 2015 müügiluba omav geeniteraapia ravim kaugelearenenud (mitteresektseeritava või metastaatilise) melanoomi raviks (v.a luu, kopsu, aju jt siseelundite haaratuse korral) täiskasvanutel. T-VEC on olemuselt onkolüütiline geneetiliselt muundatud herpesviirus (HSV-1), mis süstitakse kasvajakoesse, kus viirus nakatab eelkõige kasvajarakke. Vallanduv viirusinfektsioon põhjustab kasvajarakkude lüüsumise, vabastades nii viiruse kui ka kasvaja antigeene ja tootes samal ajal transgeenset granulotsüütide-makrofaagide kolooniat stimuleerivat faktorit (granulocyte-macrophage colony stimulating factor, GM-CSF). See signaalmolekul algatab antigeeni esitlevate immuunrakkude paljunemise ja kogunemise kasvajakoesse ning võimendab sel teel vähirakkude vastu suunatud T-rakulist immuunvastust. T-VEC on saanud EL müügiloa, kuid kliiniliste andmete vähesuse tõttu tuleks rahvusvaheliste ravijuhendite kohaselt seda ravi määrata siiski üksnes kliinilise uuringu käigus.
 

Allogeensed T-rakud, mida on geneetiliselt muundatud madala afiinsusega närvikasvufaktori retseptori kärbitud valku (ΔLNGFR) ja HSV-1 mutantset tümidiinkinaasi (HSV-tk Mut2) kodeeriva retroviirusvektoriga (ZALMOXIS®)

Mitmete hematoloogiliste pahaloomuliste haiguste korral on peamiseks ravimeetodiks allogeensete vereloome tüvirakkude (hematopoietic stem cells, HSC) siirdamine pärast keemiaravi, mille puhul on sageli tüsistuseks ravi tulemuslikkust halvendav siirik-peremehe-vastu reaktsioon (graft-versus-host disease, GvHD). See reaktsioon tekib, kui siiratud vereloome tüvirakkude hulgas sisalduvad T-rakud ründavad siiriku saanud patsiendi organismi. T-rakkude eemaldamine siiratavate tüvirakkude seast võib GvHD-d ennetada, kuid soodustab samas pahaloomulise haiguse taasteket ja äratõukereaktsiooni. Selle toime korvamiseks võib pärast allogeensete vereloome tüvirakkude siirdamist ravida patsiente doonor-T-rakkude ülekandmisega.

Zalmoxis on rakuline geeniteraapia ravim, millele väljastati müügiluba juunis 2016. Seda kasutatakse adjuvantravimina HSC-de haploidentse siirdamise korral kõrge riskiga hematoloogiliste kasvajate raviks täiskasvanutel. Zalmoxise toimeaineks on geneetiliselt muundatud T-rakud, mida manustatakse infusiooni teel ja mis aitavad HSC retsipiendil vältida kaasuvate infektsioonide teket, vähendada siiriku äratõukereaktsiooni ja suurendada kauakestvat vähivastast toimet. Rakke on nakatatud retroviirusvektoriga, mis sisaldab kahte muundatud valku kodeerivat geeni – madala afiinsusega närvikasvufaktori retseptori kärbitud varianti (ΔLNGFR) ja HSV-1 mutantset tümidiinkinaasi (HSV-tk Mut2). Viimane toimib „enesetapugeenina“: seda geeni sisaldavad T-rakud on tundlikud viirusvastastele ravimitele (gantsükloviir/valgantsükloviir), nii et siirik-peremehe-vastu reaktsiooni avaldumisel saab seda põhjustavad T-rakud viirusevastaste ravimite manustamise teel hävitada.
 

Inimese adenosiini deaminaasi komplementaarset DNA-d kodeeriva retroviirusvektoriga transdutseeritud CD34+ rakke sisaldav autoloogne CD34+ rikastatud rakufraktsioon (STRIMVELIS®)

Strimvelis sai müügiloa 2016. aastal ja see kuulub rakupõhiste geeniteraapia ravimite hulka. Ravimit kasutatakse adenosiini deaminaasi (ADA) ensüümi puudulikkusest tingitud raske kombineeritud immuunpuudulikkusega (severe combined immunodeficiency, SCID) patsientide raviks. Ilma ravita elavad selle sündroomiga patsiendid harva kauem kui kaks aastat. Et ADA-SCID patsientide arv on väike ja seda haigust esineb harva, siis kuulub Strimvelis harvikravimite hulka. Strimvelis on näidustatud sellistel ADA-SCID patsientidel, keda ei saa ravida luuüdi tüvirakkude siirdamisega, sest neile ei leidu koesobivuse antigeenide e HLA poolest sobivat tüvirakudoonorit. Strimvelise valmistamiseks võetakse patsiendi enda luuüdist rakuaspiraat, milles olevaid CD34+ vereloome tüvirakke ex vivo tingimustes esmalt paljundatakse ning kuhu seejärel retroviiruse abiga sisestatakse funktsioneeriv ADA geen. Ravimi toimeaine – transgeenset ADA-d tootva CD34+ rakufraktsiooni – valmimiseks kulub viis päeva. Strimvelis on autoloogne ravim – seda kasutatakse ainult selle patsiendi raviks, kelle luuüdist CD34+ rakud pärinesid. Pärast patsiendi veeni manustamist siirduvad CD34+ rakud luuüdisse, kus nad on eellasrakkudeks funktsioneerivat adenosiini deaminaasi tootvatele lümfotsüütidele.  Seeläbi paraneb patsiendi võime võidelda infektsioonidega ja tulla toime immuunsüsteemiga seotud seisundite sümptomitega. Eeldatakse, et pärast edukat siirdamist kestab toimiva ADA ekspressioon kogu patsiendi eluea. Põhiuuringu tulemuste kohaselt parandas Strimvelis efektiivselt ADA-SCID patsientide elulemust.
 

Ex vivo kasvatatud autoloogseid tüvirakke sisaldav inimese sarvkesta epiteel (HOLOCLAR®)

Holoclar on koetehnoloogiline toode ning esimene tüvirakuravim Euroopas, mis sai müügiloa aastal 2015. Holoclar on ette nähtud täiskasvanud patsientide raviks, kellel on ühe või mõlema silma põletusest või söövitusest põhjustatud osaline kuni täielik limbaalsete ehk korneoskleraalses limbuses paiknevate tüvirakkude (LTR) puudulikkus (limbal stem cell deficiency, LTRD) ja sarvkesta vigastus pole võimeline ise taastuma. Holoclari manustatakse implantatsiooni teel haigesse silma pärast kahjustatud sarvkesta pinna eemaldamist. Esmalt võetakse patsiendi tervest (või vähem kahjustatud) silmast biopsia teel 1–2 mm2 limbuse tükike. Ravimi saamiseks kasvatatakse seda koetükikest enam kui kahe nädala vältel laboris, et saada tüvirakurikas 2,2 cm suurune epiteelikiht (0,3–1,2 miljonit rakku fibriinist kandjal, kus umbes 3,5% on sarvkesta tüvirakud), mis seejärel siiratakse silma pinnale. Protseduuri peab läbi viima vastava kvalifikatsiooniga silmakirurg.
 

Maatriksiga seondunud inimese autoloogsed kõhrerakkude sferoidid (SPHEROX®)

Spherox on uudne ravim, mis on näidustatud täiskasvanutel põlve traumaatiliste kõhrevigastuste raviks, kui kahjustatud pind jääb vahemikku 1–10 cm2.

Spherox on liigitatud koetehnoloogiliseks tooteks ja seda tüüpi ravimid sisaldavad kindlal viisil töödeldud rakke või kudesid, mis võimaldab nende kasutamist kahjustunud koe parandamisel, uuendamisel või asendamisel. Olemuselt on Spherox rakususpensioon, mis valmistatakse iga patsiendi jaoks tema enda kõhre tüvirakkudest. Ravimi valmistamiseks võetakse artroskoopilisel teel väike tükk patsiendi põlvekõhrest, milles olevaid kõhrerakke ehk kondrotsüüte paljundatakse laboritingimustes kuni mikroskoopiliste kerajate rakukogumite ehk sferoidide moodustumiseni. Need implanteeritakse tagasi patsiendi põlveliigesesse sobiva kvalifikatsiooniga arsti poolt. Spheroxi ravile järgneb spetsiifiline füsioteraapiat sisaldav taastusravi. Kuigi Spheroxi pikaajaliste mõjude kohta veel andmeid kogutakse, on ravim võrreldes kirurgiliste meetoditega vähem invasiivne ning sellele anti müügiluba 2017. aasta juulis.
 

Inimese kultiveeritud allogeensed mesenhüümi täiskasvanud tüvirakud, mis on eraldatud rasvkoest (ALOFISEL®)

Alofisel on näidustatud keerukate perianaalsete fistlite (patoloogiline kitsas kanal) kogumi raviks täiskasvanud patsientidel, kellel on remissioonis või kerge ägenemisega sooleseina haarav Crohni tõbi, mille korral fistlid pole piisavalt allunud vähemalt ühele tavapärasele või bioloogilisele ravile. Alofisel liigitatakse somaatilise rakuteraapia ravimiks. Ravimi toimeainet ehk rasvkoest eraldatud mesenhümaalseid tüvirakke manustatakse patsiendile vaid üks kord: rakud süstitakse haavandite ümbruse koesse, kus nad vähendavad põletikku ja kiirendavad haavandite paranemist. Ravim sai müügiloa 2018. aasta märtsis.
 

CD19 vastu suunatud kimäärset antigeeni retseptorit ekspresseerivad T-rakud (YESCARTA®)

YESCARTA (aksikabtageentsiloleutseel) on kahe B-rakkudest pärineva kasvaja (difuusne B-suurrakklümfoom ja primaarne mediastinaalne B-suurrakklümfoom) raviks mõeldud immuunravim, mille toimeaineks on patsiendi enda (autoloogsed) geenmuundatud T-rakud. Patsiendi verest eraldatakse T-rakud, mida geenmuundatakse kehaväliselt retroviraalse transduktsiooni teel, et ekspresseerida rakkude pinnal kimäärset antigeeni retseptorit (CAR – chimeric antigeen receptor). See koosneb hiirest pärinevast üheahelalisest varieeruvast antikehafragmendist (scFv), mis seondub kasvajarakkude pinnal oleva valguga CD19 ja mille aminohappeahelasse on liidetud CD28 ja CD3-dzeeta valkudest pärinevad kostimulatoorsed domeenid, mis hiljem T-raku aktiveerivad. Kimäärset antigeeni retseptorit ekspresseerivaid ehk CAR-positiivseid eluvõimelisi T-rakke paljundatakse kehaväliselt ja viiakse seejärel tagasi patsienti. Kui geenmuundatud CAR-positiivne T-rakk on patsiendis CD19 valku ekspresseeriva kasvajarakuga seondunud, aktiveerivad kimäärse retseptori kostimulatoorsed domeenid T-rakus signaalirajad, mille tulemusena T-rakk aktiveerub, hakkab paljunema ning sekreteerima ühendeid, mis suunavad kasvajaraku hävitamisele. Ravim sai müügiloa 2018. aasta augustis.
 

CD19 vastu suunatud kimäärset antigeeni retseptorit ekspresseerivad T-rakud (KYMRIAH®)

KYMRIAH (tisageenlekleutseel) on kahe B-rakkudest pärineva kasvaja (B-lümfotsütaarne äge lümfoidne leukeemia ja difuusne B-suurrakklümfoom) raviks mõeldud immuunravim, mille toimeaineks on patsiendi enda (autoloogsed) geenmuundatud T-rakud. Patsiendi verest eraldatakse T-rakud, mida geenmuundatakse kehaväliselt retroviraalse transduktsiooni teel, et ekspresseerida rakkude pinnal kimäärset antigeeni retseptorit (CAR). See koosneb hiirest pärinevast üheahelalisest varieeruvast antikehafragmendist (scFv), mis seondub kasvajarakkude pinnal oleva valguga CD19 ja mille aminohappeahelasse on liidetud 4-11B ja CD3-dzeeta valkudest pärinevad kostimulatoorsed domeenid. CD3-dzeeta domeen on vajalik T-raku aktiveerimiseks ja kasvajavastaseks toimeks ning 4-11B soodustab geenmuundatud rakkude kasvu ja püsimist organismis. CD19-ga seonduvaid kimäärset antigeeni retseptorit ekspresseerivaid ehk CAR-positiivseid eluvõimelisi T-rakke paljundatakse kehaväliselt ja viiakse seejärel tagasi patsienti, kus nad suudavad tuvastada ja hävitada CD19 ekspresseerivaid kasvajarakke. Kuna kasvajad, mille raviks KYMRIAH on mõeldud, esinevad harva, on ravimile omistatud harvikravimi staatus. Ravim sai müügiloa 2018. aasta augustis.

 

Uudsete ravimite regulatsioon

Vastavalt Euroopa Liidu seadusele (määrus 1394/2007, artikkel 8) hinnatakse ja tehakse otsus uute ravimite müügiloa saamiseks tsentraalset protseduuri järgides. Uus bioloogiline preparaat hinnatakse Euroopa Ravimiameti (European Medicines Agency) uudsete ravimite komitee (Committee for Advanced Therapies) poolt, kes koostab esmase arvamuse kvaliteedi, ohutuse ja efektiivsuse kohta. Seejärel edastatakse taotlus koos kommentaaridega Euroopa Ravimiameti inimtervishoius kasutatavate ravimite alalisele komiteele (Committee for Medicinal Products for Human Use), kes pärast oma soovituste lisamist suunab selle Euroopa Komisjonile. Viimase heakskiit tagab müügiloa õigused kõikides Euroopa Liidu maades. Täpsem informatsioon on saadaval Euroopa Ravimiameti veebilehel.

Kuna uudsed ravimid sisaldavad sageli rakke või kudesid, peavad nad lisaks uudsete ravimite direktiivile järgima ka rakkude ja kudede käitlemisega seotud seadusi, mis on avaldatud 2004. ja 2006. aastal ja on aluseks Eestis kehtivatele õigusaktidele. Need sätestavad kvaliteedikontrolli süsteemi vajaduse, mida rakkude ja kudede hankimisel ning uurimisel tuleb järgida. Koepankadel peab olemas olema efektiivselt töötav biovalvsuse süsteem, ohustamata seejuures doonori ja retsipiendi konfidentsiaalsust.
 
Eestis kuulub uudsete ravimite tootmine ja tsentraalselt müügiloa saanud ravimite maaletoomise järelvalve Ravimiameti pädevusse. Samuti teostab Ravimiamet järelvalvet erandkorras uudse ravimi valmistamise ja kasutamise üle.